Interview with Marisa Roberto - "The Queen of the Amygdala* '' - ISSNAF - Italian Scientists and Scholars in North America Foundation

Marisa Roberto is an associate professor at the Scripps Research Institute and a member of the Scripps Research Committee on the Neurobiology of Addictive Disorders, Pearson Center for Alcohol and Addiction Research, and the Harold L. Dorris Neurological Research Institute. Roberto received both her B.A. (1996) and her Ph.D. (2001) degrees in Biology from the University of Pisa. Her important studies in the field of addictive disorders are also the product of a rigorous methodology of research in which she was trained at Pisa.

In the story she tells, both Pisa and Volterra - the place where she was formed as a scientist and the place of her birth - remain central in the journey that brought Marisa Roberto to the highest honor bestowed by the United States government on early career scientists - Presidential Early Career Award for Scientists and Engineers (PECASE).

* The amygdala is part of the basal forebrain and it's involved in emotional states

Come ci si sente dopo aver ricevuto un premio cosi’ importante e prestigioso?

Ancora non ci credo: prima devo andare a prenderlo da Obama, poi forse vorro’ crederci. Da buona italiana, pensavo fosse un errore all’inizio. Non sono stata io a inviare l’application: e’ stato l’NIH a nominarmi direttamente. Credo di aver fatto delle scoperte importanti, ma, forse per modestia, mi riesce difficile parlarne.

Parliamone invece. Che tipo di ricerca porta avanti il tuo laboratorio a San Diego?

Il mio interesse principale e’ quello di vedere ‘come’, ‘quando’ e ‘cosa’, cambia nel cervello di un persona che beve moderate dosi di vino: quando da un kindly addicted control diventa un abuser. Uno dei problemi maggiori degli alcolisti e’ proprio questo: che spesso si perde il controllo senza nemmeno rendersene conto. Il vero alcolista non ammette mai di avere il problema e di abusare con gli alcolici.

Nel mio laboratorio a San Diego utilizziamo un modello animale: facciamo respirare ai ratti alcool in modo controllato e nei range di intossicazione non letale. Dopo due/tre settimane, che equivalgono a 4/5 anni di vita di un alcolista, andiamo a vedere cos’e’ cambiato nel cervello in paragone con animali di controllo della stessa eta’. L’eta’ ha infatti una grossa influenza sull’alcolismo. Se inizi a bere troppo presto i danni cerebrali sono maggiori; come per tutte le droghe, gli effetti sono piu’ drammatici perche’ il cervello si sta ancora formando. Dopo tre settimane guardiamo in termini fisiologici come e’ cambiato il cervello e i cambiamenti sono spesso veramente drammatici. A volte si trovano dei veri e propri buchi nel cervello, perche’ l’alcool induce morta neuronale.

La scoperta veramente sorprendente che abbiamo trovato nell’amigdala, una regione del cervello localizzata nel forebrain, e’ che l’alcool a concentrazioni fisiologiche aumenta in maniera drammatica la trasmissione del GABA, un neurotrasmettitore inibitorio del cervello. Nell’amigdala questo fenomeno e’ davvero evidente. Questa fu la scoperta che pubblicai in PNAS nel 2003 e che nel campo dell’alcolismo, soprattutto a livello cellulare, fu una novita’ assoluta.

Quale spiegazione dai del fenomeno a livello neurofisiologico e comportamentale?

L’amigdala e’ un importante centro anche per stress e ansia. Questi comportamenti sono legati alla gabergic trasmission e corticol realising factor (CRF), l’ormone che media lo stress nel cervello. L’alcool e’ infatti un anti-ansiolitico, cioe’ riduce l’ansia. Ecco perche’ tanta gente appena arriva a casa dopo una giornata stressante, si beve un bicchiere di vino e si rilassa; probabilmente questo effetto e’ in parte dovuto agli effetti dell’alcool sul sistema GABAergico. L’aumento di GABA nell’amigdala implica molti cambiamenti nella trasmissione delle informazioni sinaptiche in altre brain regions che modulano il nostro comportamento. Con la dipendenza queste connessioni vengono alterate: si sta cercando di capire adesso il perche’. Molto e’ dovuto all’azione dell’alcool sull’ormone dello stress: lo stress ha un ruolo fondamentale nell’abuso di droghe e alcool.

In un lavoro in corso di pubblicazione abbiamo analizzato l’interazione tra alcool e stress a livello cellulare e comportamentale. Abbiamo visto come il ricettore dell’ormone dello stress blocca gli effetti dell’alcool. La nostra idea e’ che gli effetti dell’alcool si verificano sulla stessa catena sinaptica su cui agisce anche lo stress. Per cui, se riesci a bloccare lo stress, blocchi anche la dipendenza. Abbiamo gia’ testato tre farmaci, ottenendo risultati veramente sorprendenti. In parallelo, alcuni colleghi cercano di portare avanti anche trials sugli uomini.

Una cura per l’alcolismo: quali strategie farmacologiche state sviluppando?

L’anno scorso abbiamo pubblicato in collaborazione con il Dr. G. Koob, Chair del mio dipartimento CNAD, un articolo sul Gabapentin, un antiepilettico che agisce sul GABA. In generale, il target principale della mia ricerca e’ capire come le droghe agiscono sul cervello e come lo cambiano. Quando capisci i meccanismi con cui il cervello viene danneggiato, allora puoi cercare di trovare una cura. Per l’alcolismo esistono poche cure al giorno di oggi. In genere si somministrano farmaci ancora poco specifici che agiscono su tanti sistemi. Non esiste una medicina veramente efficace e senza grossi effetti collaterali.

Abbiamo visto che il Gabapentin agisce sul GABA e che negli animali dipendenti ha un effetto diverso da quelli non dipendenti: negli animali non dipendenti si comporta come l’alcool, ovvero aumenta il GABA; negli animali dipendenti fa esattamente l’opposto, bloccando i sintomi dell’ansia e dello stress a livello comportamentale. Somministrando il Gabapentin agli animali dipendenti, gli animali bevono meno. Potrebbe essere la strada giusta per una medicina innovativa capace di curare l’alcolismo. La notizia dei nostri primi risultati usci su molti giornali americani e si guadagno’ un articolo sul Washington Post e nelle Science News - Science Daily, Nature, 28 May 2008 .

Hai altri progetti ‘in cantiere’?

Ho davvero tanti progetti al momento. Negli ultimi tre anni mi sono focalizzata sul GABA perche’ esiste questa relazione interessante con l’ormone dello stress. La settimana scorsa ho mandato un progetto dove voglio guardare anche al fenomeno dell’astinenza: il caso dell’alcolista che smette per mesi o anni, e poi riprende a bere. Spero fra un paio di anni di riuscire a capire cosa porta queste persone a bere di nuovo. Molte di questi comportamenti non solo dipendono dall’ambiente in cui vivi e dalla compagnia che frequenti, ma sono dovute anche a modificazioni permanenti che restano inscritte nel cervello come una impronta permanente. Vogliamo allora studiare per quanto tempo durano tali cambiamenti drammatici nel cervello.

Inoltre faccio studi sull’interazioni tra alcool e nicotina, o tra alcool e oppiodi, perche’ molto spesso la sinergia (coaddition) crea effetti ancora piu’ drammatici. I meccanismi giocano sempre sugli stessi parametri dell’amigdala, ma con un effetto diverso. L’alcool ad esempio agisce sia sul glutammato che sul GABA. La nicotina invece agisce molto sul glutammato e poco sul GABA, ed ha effetti molto piu’ importanti su altre regioni cerebrali. Faccio anche studi sui cannabinoidi perche’ qui in California e’ un grosso problema sociale. Abbiamo un lavoro in progresse che studia proprio l’interazione tra cannabinoidi e alcool. Nella mia ricerca mi piace sempre utilizzare farmacologia e genetica per poi spaziare in altri settori legati alla dipendenza e all’abuso.

Accennavi anche ad una collaborazione internazionale con il dott. Roberto Ciccocioppo dell’Universita’ di Camerino. Di cosa si tratta?

Con il Dr. Roberto Ciccocioppo abbiamo appena iniziato un grant per 5 anni . E’ un consorzio tra Scripps, l’Universita’ di Camerino, in collaborazione con Dr. Markus Heilig (NIH/NIAAA) a Washington, e il King’s College di Londra (Dr. Gunter Schuman). Da marzo ospitero’ anche uno studente italiano che si fermera’ nel mio laboratorio per i prossimi tre anni. In questo progetto internazionale studiamo ratti che sono geneticamente predisposti a bere in maniera eccessiva e sono molto ansiosi.

Un altro aspetto su cui stiamo lavorando interessa i neuropeptidi perche’ si sono rivelati sostanze che possono alleviare alcune caratteristiche dell’alcolismo. Nel 2006 ho pubblicato un lavoro sulla nocipeptina, un peptide endogeno che ha tante proprieta’antistress e antialcool; adesso vogliamo studiare la sua interazione con lo stress. Ci sono sostanze chimiche endogene che hanno un effetto protettivo e che negli alcolisti vengono alterate. Una delle soluzioni per curare l’alcolismo potrebbe essere quella di somministrare esogenicamente questo tipo di sostanze.

Da Pisa a San Diego: quando e’ iniziata la tua avventura scientifica negli Stati Uniti?

I miei genitori sono di Volterra. Quando sono partita per la prima volta 10 anni fa, la mia famiglia non ha gradito molto la mia decisione. Mia madre mi diceva: “Ma perche’ non ti trovi un lavoro qua a Volterra?” I miei due fratelli abitano ancora in paese e vivono accanto ai miei genitori. A mia madre risposi che andavo solo per 6 mesi: ”Vado a Scripps e poi torno.”

Avevo quasi finito la tesi ed ero all’ultimo anno di dottorato di ricerca in Neuroscience a Pisa. Siccome avevo gia’ generato tanti dati e la mia tesi era a posto, volevo andare a fare un’esperienza all’estero per imparare qualcosa di nuovo. A Pisa mi occupavo di apprendimento e memoria; studiavo l’ippocampo utilizzando l’elettrofisiologia nei ratti. Ero con il prof. Brunelli, fisiologo nel dipartimento di Fisiologia e Biochimica dove c’era il Prof. Pompeiano e anche il prof. Walter Francesconi. Francesconi era gia’ venuto a San Diego qualche anno prima della mia partenza. Mi disse che ero la persona giusta per andare a fare un’esperienza a Scripps.

Con quale progetto di ricerca sei arrivata a Scripps?

Un progetto su droghe e abuso, e soprattutto sull’alcolismo. Era una cosa che mi affascinava anche se a me non piace il sapore dell’alcool e non ho mai bevuto. Arrivai qui per lavorare su due ricerche: uno di queste era proprio sull’amigdala. All’epoca non sapevo neppure dove fosse e mi ci vollero un paio di mesi solo per trovarla!

Nella letteratura sull’abuso delle droghe, l’amigdala e’ sempre stata citata come una zona che regola la nostra abitudine a bere alcool. Se ti piace una droga o se ti piace bere, si crea un rinforzo positivo (positive enforcement) che stimola proprio l’amigdala. A livello di comportamento il Dr. G. Koob di Scripps, uno scienziato conosciuto a livello mondiale, aveva gia’ fatto tante ricerche e evidenziato il ruolo centrale di questa regione cerebrale. A livello cellulare pero’, nel senso di indagare come si comportano i neuroni e come le droghe alterano o cambiano le connessioni sinaptiche, nessuno aveva mai fatto studi sull’amigdala. O meglio, ci avevano provate altre persone, ma senza alcun successo. A me pero’ questo lo dissero solo dopo.

Ci misi un paio di mesi per mettere a punto la tecnica; poi cominciammo a registrare i primi risultati. Parte di questo successo lo devo senza dubbio alla mia “educazione” pisana.

In che senso ritieni sia stata utile la preparazione scientifica ricevuta all’Universita’ di Pisa?

Quando ero studentessa a Pisa mi occupavo di Memoria e Apprendimento, pero’ ero sempre focalizzata sull’azione presinaptica di diverse sostanze. Studiavo come alcune droghe o peptidi siano in grado di facilitare la memoria, e mi interessava vedere in quale luogo specifico del cervello agiscono. Per guardare agli effetti presinaptici bisogna fare delle stimolazioni particolari. Durante l’esperimento e’ sufficiente fare delle misure aggiuntive, che prendono un po’ piu’ di tempo, ma che ti possono dare maggiori informazioni. Quando sono arrivata a Scripps ho mantenuto questo approccio anche per l’alcool. Rimasero tutti stupiti quando trovai un’interazione positiva: perfino il dott. Siggings, uno scienziato molto conosciuto nel campo, e con cui ho fatto il Post Doc qui a San Diego.

Fu proprio questo approccio di matrice ‘pisana’ il segreto del successo della mia ricerca. Fu una vera novita’ in questo campo di investigazioni, per cui adesso molti colleghi nel campo guardano a questo tipo di azioni. A un certo punto tra i colleghi americani mi avevo dato il nickname di “The Queen of Amigdala”.

Hai mai pensato di tornare a fare ricerca in Italia?

E’ solo da pochi anni che mi sono rassegnata all’idea di non tornare in Italia. I primi tempi facevo sempre visti di un anno e continuavo a fare colloqui di lavoro anche in Italia. Avevo in testa l’idea che un giorno sarei tornata a casa. Nel 2005, ricordo, andai a fare una intervista di lavoro per una grande casa farmaceutica che ha sede in Toscana. La persona che mi fece il colloquio, dopo aver esaminato il mio curriculum, mi disse: “Anche se non hai mai fatto vaccini, con un curriculum del genere ti assumo subito. Sono sicuro che sei abbastanza in gamba per imparare in un batter d’occhio. Ma prima mi devi spiegare perche’ vuoi tornare in Italia. Voglio che tu pensi bene alla scelta che stai per fare. Pensa a tutto quello che hai fatto e che lascerai”.

La cosa mi colpi’ molto. Ritornai a San Diego, scrissi un grant per altri 5 anni e domandai la green card. Adesso ho preso questo impegno con gli Stati Uniti e lo voglio portare a termine fino in fondo. Spero ancora di poter tornare in Italia un giorno.

Nel 2008 hai organizzato un convegno internazionale sull’alcolismo a Volterra, la tua citta’ natale. Che cosa ha significato per te, per la tua ricerca?

Il congresso di Volterra ha avuto un successo incredibile e un gran impatto per la comunita’ scientifica che studia il problema dell’alcolismo. Sono riuscita a riunire cento ricercatori tra i migliori del settore: sono venute fuori tante relazioni e tante idee; una cosa davvero incredibile.

Nel mio cuore ho sempre avuto il desiderio di tornare a Volterra. Sono molto fiera di Volterra e dell’Italia, anche se riconosco che ci sono delle cose che purtroppo non funzionano. Per me e’ stata una gioia immensa organizzare il convegno nella mia citta’: avrei potuto farlo a San Diego e sarebbe stato tutto molto piu’ semplice. Organizzare un congresso internazionale non e’ stata una cosa facile. Ho dovuto scrivere un grant speciale per farlo in Italia. L’NIH ci ha dato comunque i soldi per finanziare il viaggio di alcuni giovani ricercatori che non se lo potevano permettere. La Cassa di Risparmio di Volterra e la Fondazione della Cassa di Risparmio di Volterra ci hanno dato un supporto enorme, mettendoci a disposizione i locali e un finanziamento di 15 mila euro. L’Universita’ di Camerino ci ha aiutato con l’amministrazione e alcuni aspetti logistici. Molti sponsors locali di Volterra hanno contribuito generosamente alla riuscita del congresso.

E’ stata una grossa soddisfazione realizzare questo sogno ed iniziare una “tradizione” scientifica nella mia citta’ natale. Per una volta sono riuscita a mettere assieme famiglia e lavoro. Nel 2011 ci sara’ la seconda edizione del congresso, a cui sto gia’ lavorando, e sara’ sempre a Volterra. Nel lavoro come nella ricerca sono sempre stata molto determinata e ho sempre saputo quello che volevo fare; speravo di poterlo realizzare in Italia ma non e’ andata cosi’, almeno per ora.

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(Marisa Roberto was interviewed by Lapo Morgantini, ISSNAF Magazine Editor)

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